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Junho - Dezembro 2021; Vol 1 (1)

HYPONATREMIA BY PROBABLE DRUG INTERACTION BETWEEN SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS AND DIURETICS

Douglas Dogol Sucar (1) MD, PhD, Everton Botelho Sougey (1) MD, PhD.

 

 (1)Postgraduate Program in Neuropsychiatry and Behavioral Sciences, Department of Neuropsychiatry, Federal University of Pernambuco, Recife, Brazil

BACKGROUND

          Hyponatremia is a complex, clinically relevant occurrence that is difficult to diagnose and could lead to death. Moreover, this condition is often not diagnosed in time to avoid greater consequences. The aim of this study was to identify and describe the occurrence of hyponatremia caused by the interaction of selective serotonin reuptake inhibitors and diuretics.

 

METHODS

       Prospective observational study. Clinical exams, comparisons of pharmacological profiles of the medications involved, laboratory exams and the application of the Naranjo algorithm were performed for the determination of drug interactions. A review of the literature was also conducted using the International Pharmaceutical Abstracts (PubMed) database.

 

RESULTS

       Three cases of hyponatremia stemming the interaction of selective serotonin reuptake inhibitors and diuretics were identified and described. The interactions occurred in patients hospitalized for heart treatment (two females and one male).

 

CONCLUSION

           The occurrence of hyponatremia generally leads to a life-threatening clinical condition that requires a fast diagnosis and efficient intervention. Selective serotonin reuptake inhibitors increase the chances of such an occurrence, especially when used concomitantly with diuretics medications. Physicians should avoid such combinations of medications, if possible, and establish rigorous monitoring with the regular determination of serum sodium.

 

KEYWORDS

           Drug interaction, hyponatremia, SSRIs, diuretics, adverse drug effect

                       

INTRODUCTION

           Hyponatremia is a significant clinical occurrence that can alter osmolarity, with serious consequences to the general health status of the patient and even the risk of death; indeed, hyponatremia is considered an independent predictor of death [1,2]. This condition has a multifactor etiology, but the most common causes are inappropriate antidiuretic hormone secretion and the depletion of serum sodium due mainly to the use of medications, especially diuretics [3,4,5]. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) constitute another class of medications that are often cited in such cases due to their ability to increase the secretion of vasopressin [6,7,8,9,10]. Symptoms depend on the severity of the reduction in serum sodium below 130 mmol/L, with concentrations less than 120 mmol/L associated with a greater risk of death [11].

           Prevention of this clinical situation is of the utmost importance, as treatment, which involves the rapid replacement of serum sodium, constitutes a risk factor for the occurrence of osmotic demyelination [12]. It is recommended that the serum sodium level be increased 10 to 12 mEq/L in a 24-hour period or 18 mEq/L in a 48-hour period [13,4].

            Different studies have suggested that the concomitant use of diuretics and SSRIs increases the risk for hyponatremia [15] due to additive effects of these classes of medication, which can cause inappropriate antidiuretic hormone secretion, leading to a reduction in serum sodium levels due to dilution [16,17,18]. Thus, the aim of the present study was to identify and describe possible real drug interactions between diuretics and antidepressant SSRIs as the cause of hyponatremia.

 

METHODS

           A prospective observational study was conducted. All patients hospitalized in the cardiology ward of a large hospital in a medium-size capital city in Brazil who took some type of diuretic medication were monitored full time for a period of three months. When patients began the concomitant use of some type of antidepressant SSRI, monitoring was performed with the help of medical assistants and data obtained from the patient charts.

           Clinical exams, comparisons of pharmacological profiles of the medications involved, laboratory exams and the application of the Naranjo algorithm [19], were performed for the determination of drug interactions. The Naranjo adverse drug reaction probability scale is a reliable tool for the determination of drug interactions composed of ten topics and respective scores: 1- are there previous studies on this reaction? (yes/+1, no/0, unknown/0); 2-  did the adverse reaction occur after the administration of the drug? (yes/+2, no/-1, unknown/0); 3- did the patient improve when the drug was withdrawn or when a specific antagonist was administered? (yes/+1, no/0, unknown/0); 4- did the reaction reappear when the drug was administered? (yes/+2, no/-1, unknown/0); 5- excluding the use of medication, are there other causes capable of determining the emergence of the reaction (yes/-1, no/+2, unknown/0); 6- did the reaction reappear when administering a placebo (yes/-1, no/+1, unknown/0); 7- was the drug detected in the blood or other organic fluids at concentrations considered toxic? (yes/+1, no/0, unknown/0); 8- was the reaction more intense when the dose was increased or less intense when the dose was diminished? (yes/+1, no/0, unknown/0); 9- has the patient previously exhibited the same reaction to the same or similar drug (yes/+1, no/0, unknown/0); and 10- was the adverse reaction confirmed by objective evidence (yes/+1, no/0, unknown/0). The determination of a drug interaction is established using the following score: > 8 points = defined/proven; 5 to 8 points = probable; 1 to 4 points = possible.

           Factors that could confound the drug interaction as the cause of hyponatremia were investigated and excluded, such as the use of other medications, diseases, kidney function, smoking, increase water intake, vomiting, hyperhidrosis and other less frequent causes. A review of the literature was also conducted using the International Pharmaceutical Abstracts (PubMed) database. This study received approval from the Human Research Ethics Committee of the Federal University of Pernambuco (Brazil) under process number 0069845.

 

RESULTS

           Among the 73 patients admitted to the cardiology ward for treatment, 24 (32.8%) used some type of diuretic, five of these patients (20.8%) used a concomitant antidepressant SSRI and three (60%) exhibited hyponatremia stemming from a drug interaction between sertraline and spironolactone, sertraline and hydrochlorothiazide or paroxetine and furosemide. Table 1 list the bio-demographic, clinical and pharmacological data of the real drug interactions identified.

1- Drug interactions between diuretics and antidepressant selective serotonin reuptake inhibitors

 

 

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DISCUSSION

           Although case reports have indicated SSRIs and diuretics separately as capable of producing hyponatremia, this occurrence seems to be more frequent and more significant when these two classes of medications are used concomitantly due to the additive effect on the reduction in serum sodium levels [10-15- 16, 17-20,21]. Indeed, the risk of the occurrence of hyponatremia when an antidepressant SSRI is used concomitantly with a diuretic can be as much as tenfold higher than the use of the antidepressant alone [22].

           The majority of studies are in agreement that women and older adults are at greater risk of the occurrence of hyponatremia [10-23,24]. The present study also had a greater number women and older adults. The synergic mechanisms involved in this interaction are likely the increase in the secretion of vasopressin caused by SSRIs, with the consequent reduction in serum sodium due to dilution, and the reduction in sodium following the increase in excretion due to the use of diuretics, during which potassium is also reduced in some situations and vasopressin is further increased [19]. In a controlled retrospective study [3], evaluated the frequency of severe hyponatremia (considered herein as a sodium concentration less than 125 mmol/L) in hospitalized older adults and found an incidence of 27.55%, with a mortality rate of 27% versus 16.0% in the control (p = 0.057; OR = 1.940). Medications were a significant risk factor after considering confounding factors, such as water intake, tube feeding, vomiting, cirrhosis and hyperhidrosis.

          The present report is in agreement with available evidence, demonstrating greater risk of the occurrence of a drug interaction leading to hyponatremia when SSRIs are used concomitantly with diuretics, especially in hospitalized patients, older adults and women [4]. The first signs and symptoms appear between 1 and 253 days [25] and treatment commonly begins after an average of 13 days [26], which is in agreement with the present findings. The most significant evidence for the confirmation of the interaction was the occurrence of hyponatremia after the initiation of the SSRIs, the improvement of the patient after suspending the antidepressant and the exclusion of other factors. The fact that SSRIs can theoretically diminish the hepatic metabolism of diuretics and even dislocate the diuretic molecules from their bonds to plasmatic proteins may have been an additional factor regarding the interaction outcome.

 

CONCLUSION

             The drug interaction between diuretics and selective serotonin reuptake inhibitors probably increases the risk of the occurrence of hyponatremia. The present findings serve to warn clinicians, especially psychiatrists and cardiologists, regarding the risks of the concomitant use of medications so that preventive steps can be taken. Moreover, rigorous monitoring should be performed with the regular determination of serum sodium, especially in patients with greater vulnerability.

 

CONFLICT OF INTEREST

 

              The authors declare no conflicts of interest associated with this manuscript.

                                         

REFERENCES

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  3. Correia L, Ferreira R, Correia I, Lebre A, Carda J, Monteiro R, Simão A, Carvalho A, Costa N. Severe hyponatremia in older patients at admission in an internal medicine department. Arch Gerontol Geriatr. 2014; 59: 642-647.

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Existe um “Método Científico”?

Is there a Scientific Method?

 

Fernando Portela Câmara (1,2) MD, PhD

Diretor do Instituto Stokastos (1)

Vice-Presidente da Associação Brasileira de Neuropsiquiatria (2) 

 

Summary.

          The scientific method is an idealization of the scientific discovery process as the application of analysis and planning methodologies. In fact, it is a process of intelligent competition of hypotheses coupled with a creative imagination, involvement, exchange of informations that culminate in a productive insight. Platt called this strong inference. Key words: Strong inference, science, knowledge.

 

RESUMO

          O método científico é uma idealização do processo de descoberta científica como aplicação de metodologias de análise e planejamento. Na verdade, trata-se de um processo de competição inteligente de hipóteses aliado a uma imaginação criativa, envolvimento, troca de informações, que culmina num insight produtivo. Platt chamou isso de forte inferência.

 

Palavras-chaves: forte inferência, ciência, conhecimento.

 

INTRODUÇÃO

          Em filosofia método é o caminho para se chegar à verdade. Muita gente pensa que “método científico” é um processo infalível para se fazer ciência e descobertas científicas. Confunde-se método com metodologia. “Todo cientista ao se aposentar escreve um livro sobre método científico”, escreveu Heinz Pagels (1988), uma idealização de cientistas e professores que querem passar o entusiasmo de uma vida acadêmica rica para seus alunos. De fato, “método científico” é algo bastante vago e com diferentes significados segundo a opinião e a experiência dos que lidam com o assunto. Há muitos livros sobre o “método científico”, e ao que parece, nenhum deles produziu grandes cientistas, e também não parece que grandes cientistas tenham seguido tal “método” apregoado em manuais.

DISCUSSÃO E CONCLUSÃO

          Quem melhor abordou este assunto foi o biofísico John Platt (1964), da Universidade de Chicago. Para ele, quando se fala em “método científico” subentende-se com isso uma metodologia e procedimentos que, se seguidos à regra, resultará em descobertas infalíveis. O erro, diz ele, está nessa concepção, pois na verdade o que faz as hipóteses científicas é a imaginação criativa do cientista e como ele aplica o seu pensamento na investigação de um dado problema. Platt sugeriu que usássemos a expressão “método da forte inferência” para caracterizar o que seja uma investigação cientifica. Ele mostrou que sempre que lemos um trabalho científico de alto nível, podemos notar que os pesquisadores partem dos seguintes princípios:

  • Primeiramente formulam diversas hipóteses sobre o que querem compreender;

  • Então planejam um experimento claro e preciso para testar as hipóteses e eliminar algumas delas;

  • As hipóteses selecionadas são submetidas a outros experimentos para esclarecer questões obscuras e detalhes que ajudarão a ampliar a compreensão do problema;

 

A forma como conduzem esse processo não é uma regra fixa e depende muito mais da disposição e imaginação do cientista. Qualquer questão, seja qual for o campo do conhecimento, que possa ser submetida a uma forte inferência, passa a ser uma questão cientifica.

          O método da forte inferência tem como ponto objetivo essencial excluir as diferentes hipóteses alternativas restringindo-as a poucas. Se provarmos que esta ou aquela hipótese não se sustenta à luz das evidências obtidas nos experimentos cruciais, elas perdem seu valor. As que permanecerem serão investigadas com novos experimentos e revisadas a partir de novos achados. Muitos cientistas gostam de comparar o processo da descoberta científica a uma investigação criminal, e por isso gostam de denominá-lo de “método de eliminação de suspeitos”. De fato, na investigação inicial de um crime o investigador seleciona vários suspeitos e então, conforme o álibi de cada um e as evidências que vão surgindo, elimina os menos prováveis. Prosseguindo na investigação, ele formula novas hipóteses reexaminando a cena do crime, checando antigos e novos testemunhos e buscando novas evidências, eliminando mais suspeitos até restar o suspeito com maior número de evidências incriminatórias. Tudo que o investigador precisa é colocar o suspeito mais provável na cena do crime, criando um modelo plausível para o ato investigado. O sujeito será julgado segundo o modelo proposto pelo investigador, e a menos que tenha um bom advogado que inviabilize este modelo, ele será condenado pelas evidências se a suspeita estiver acima de toda dúvida razoável. Como nem o juiz, nem os jurados e nem os advogados estavam na cena do crime, o suspeito será julgado com base num modelo de causalidade. Da mesma maneira, o que denominamos de “verdade” em ciência não é senão o modelo mais plausível dentre todos os propostos.

          O método da forte inferência foi primeiramente formulado por Francis Bacon em sua obra Novum Organum, de 1620, onde ele ensinava que para se chegar a uma descoberta, devemos “fazer hipóteses sobre como funcionam as coisas e então planejar um experimento que dê uma indicação clara sobre quais delas são falsas e verdadeiras”. Bacon, assim, recomendava chegar às hipóteses prováveis pela exclusão das que forem sendo negadas pela experiência (Bacon, 1978).

          Em oposição a este princípio, o Grupo de Viena, associação de filósofos linguistas do início do século XX, autodenominados “Pensadores Lógicos”, defendia que um fato só deve ser considerado científico se a declaração sobre ele for demonstrável, caso contrário, deve ser rejeitado. Disto nasceu a exigência da prova pela verificação. Por exemplo, suponha que desejamos provar a sentença “se p acontece, então q sucede”. Se, de fato, mostramos com um experimento em que q sucede a p, então o argumento está demonstrado (“verificado”). Ora, percebe-se aqui a falácia, pois, isto não exclui a possibilidade de que uma variável oculta, k, ocorrendo frequentemente quando p ocorre, possa ser a causa real do fenômeno observado ou influenciar o resultado. Um exemplo: a afirmação de que famílias disfuncionais são causa de esquizofrenia em crianças pode ser verificado, mas não provado; afirmar que o colesterol cronicamente alto é uma causa de infarto agudo do miocárdio pode ser verificado, mas não provado. No máximo podemos afirmar que se trata de fatores de risco, e isto não equivale em afirmar uma causalidade. 

          Karl Popper ampliou os pressupostos de Bacon e deu o golpe de misericórdia na teoria da verificação. Popper considerou a questão da mesma forma como fazem os matemáticos diante de uma conjectura: se na declaração “se p acontece, então q sucede” encontrarmos pelo menos um caso em que “q não sucede a p”, isto anulará completamente a proposição. Ele assim negou o valor da verificação e afirmou o valor da falsificação, isto é, podemos refutar hipóteses que demonstramos ser falsas, mas não podemos afirmar que uma hipótese seja verdadeira. De fato, há sempre a possibilidade de se descobrir uma refutação explícita, ou, como ele preferia dizer, um falseamento (Popper, 1972). Esse conceito é hoje aceito pela maioria dos cientistas, porém, ainda é demasiado formal quando estamos lidando com ciência experimental.

          Consideremos a questão: é o bacilo de Koch o agente etiológico da tuberculose? Verificamos que parte das pessoas que são expostas ao bacilo, ou mesmo que são inoculadas experimentalmente, não desenvolvem tuberculose. Popper nos ensina que este falseamento da hipótese nos permite refutar a hipótese etiológica, mas como uma parte dessas pessoas desenvolve tuberculose, precisamos refinar a hipótese e propor alternativas para descobrir que fatores devem estar presentes ou ausentes para afirmar a etiologia do bacilo de Koch. Em experimentos epidemiológicos e de laboratório verifica-se uma forte associação entre o Mycobacterium tuberculosis e a doença, mas isto não é afirmar a etiologia. Partimos então da consideração de que o bacilo de Koch é uma causa necessária, mas não suficiente, e assim precisamos encontrar o que ou quais fatores concorrem para o sucesso da infecção. Declarações como “tais genes associam-se à esquizofrenia conforme observações em gêmeos” são apenas uma verificação e não uma evidência empírica.

          Neste ponto, vemos que o argumento de Platt sobre o método da forte inferência é mais realista que o de Popper. Eliminar os suspeitos do crime pela forte inferência ainda é a abordagem menos problemática para se chegar à uma teoria científica. Este tipo de dinâmica é o que encontramos nos debates e apresentações em congressos, jornadas, simpósios, peer reviews etc., empreendimentos que mantém o vigor da pesquisa e da ciência.

          As teorias científicas dominam por um dado período e sobre elas novos experimentos e teorias são construídas, atividade dos cientistas que mantém o consenso científico vigente. Thomas Khun denominou esse momento de steady-state das ideias científicas de paradigma científico. Esse consenso faz com que teorias emergentes não alinhadas ao paradigma vigente sejam ignoradas pela comunidade científica. Somente quando uma quantidade significativa de fatos que contradizem uma teoria vigente começa a ser notada, a sociedade científica passa a dar atenção a ela, criando a tensão necessária para uma “revolução científica”. É dessa forma, segundo Khun, que um paradigma é substituído por outro. No novo paradigma, pode acontecer que experiências anteriormente rejeitadas voltem a ser reinterpretadas à luz de novos conhecimentos, e artigos científicos que passaram despercebidos e relegados a obscuridade, sejam redescobertos como “precursores”.

          Na prática, contudo, isto não significa que as ideias que saíram do foco das discussões tenham sido definitivamente esquecidas; de fato, elas não perdem sua “validade”. Um conhecimento nunca é totalmente substituído por outro. No processo da ciência, velhas ideias são assimiladas às novas, ou simplesmente as pessoas deixam de falar sobre elas e adotam aquelas que estão mais em evidência. Eles não desaparecem, e eventualmente retornam reconceitualizadas ou simplesmente saem de moda.

          Como toda lógica, a ciência é construída sobre uma sintaxe, variando apenas em conteúdo e argumentos. Quando realizamos uma observação minuciosa ou planejamos um experimento estamos na verdade acessando uma base de axiomas formais que idealisticamente denominamos “natureza”, e a partir deles construímos estruturas cognitivas que são propriamente constructos linguísticos que nos levam a novos marcos conceituais. A investigação científica, com seus experimentos, controles e repetições, nos permite conduzir esse empreendimento com rigor.

          O conhecimento é então a construção de uma linguagem, como colocou Valentin Turchin (1977), um constructo mental abstrato, e não o que está na Natureza. Considere, por exemplo, a equação de Schrödinger, concebida intuitivamente para descrever o átomo de hidrogênio:

 

Ora, esta equação é tudo que conhecemos sobre o átomo de hidrogênio, na verdade ela é o átomo de hidrogênio, como denominamos o constructo que reduz um inventário de propriedades de massa e energia do gás hidrogênio excitado a uma explicação – “mecanismo” – efetiva. A equação de Schrödinger passa a ser uma coisa em si, uma informação pura que nos permitiu, por exemplo, dominar a energia atômica, em que a função de onda Ψ, que descreve ondas de probabilidades, nada mais é que um ente abstrato, um constructo linguístico. O psiquiatra não está muito distante de Schrödinger ao formular seus constructos psicopatológicos.

          A ciência não descobre “leis” da natureza e nem “decifra” a realidade, ela é uma representação efetiva do mundo numa linguagem própria em permanente construção. Todo conhecimento é linguagem, acessível a qualquer mente que esteja suficientemente familiarizada com seus códigos e constructos.

REFERÊNCIAS

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Popper K. A lógica da pesquisa científica, São Paulo:Cultrix, 1972.

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Bacon F. Novum Organum, São Paulo: Nova Cultural, 1978.